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能稳定染色体交叉结构的蛋白"混凝土"
来源 : 科学之家   发布时间 : 2015-05-21 11:32

图片说明:CENP-C核小体与CENP-A核小体的直接结合可以用来稳定CENP-A核小体内部二级结构之间的氢键。结果显示当CENP-C与CENP-A发生结合时,星形荧光探针显示两个核小体之间的距离更紧凑了,这主要是由于CENP-C改变了CENP-A核小体的形状,将CENP-A核小体变为了更加严整和稳定的构型。图片来源:Lucie Guo and Ben Black, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania


细胞分裂是生命的基础,它要求每个子细胞都能接收到合适的补足染色体。在绝大多数生物体中,这一过程往往都在X型染色体的类似的交叉部位进行。这个部位被称为着丝粒,特异蛋白将会聚集并依附在此,当细胞发生分裂时将子细胞成功地分开。对于着丝粒的结构以及生物学研究被认为是极具科研价值的,这是因为一旦着丝粒发生问题,就会导致子细胞的染色体异常,从而引发唐氏综合症(Down syndrome)。

来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的科研人员的最新研究成果发表在本周的Science期刊上,该研究描述了在细胞分裂过程中着丝粒是如何保持稳定的。位于细胞核上的DNA被打包成蛋白质和DNA的复合物,被称为核小体(nucleosomes)。后来的事实表明,可以根据DNA的序列以及特殊类型的核小体来区分着丝粒,在着丝粒上包含有一种被称为CENP-A的蛋白。

本研究的资深作者,生物化学以及生物物理学专业的副教授Ben E. Black博士与他的研究团队早在5年前就对CENP-A的结构进行了阐述。目前研究人员所提出的问题主要是,在细胞分裂过程中,细胞内部经历剧烈的变化时,细胞是如何确保含有CENP-A蛋白的核小体在着丝粒上始终保持稳定的。

简而言之,是由于它还含有叫CENP-C的辅助蛋白。Black说:“总的来说,我的实验室对于更好地了解遗传分子和着丝粒的作用十分感兴趣,而着丝粒,恰恰是维持遗传的关键点。”

他的科研团队在测试小管中使用了一系列的生物物理技术来对含有CENP-A蛋白的核小体进行了结构以及稳定性的研究。数据表明含有CENP-A蛋白的核小体拥有令人无法意料的灵活结构,在没有CENP-C蛋白的情况下,核小体就呈现出相对松散的构型,而一旦有CENP-C蛋白存在,核小体的结构会变得更加紧凑。这种由CENP-C蛋白引起的核小体形状的变化跟DNA如何包裹着丝粒上的核小体存在着联系,通过DNA的包裹形成的结构更加接近于我们平时在活细胞中所观察到的结构。

他们的研究成果还解决了有关CENP-A蛋白分子在着丝粒上的稳定性问题。在正常的情况下,CENP-A蛋白与着丝粒发生结合并一直存在于着丝粒的表面。事实上,当科研人员追踪活细胞内的蛋白“存留(reside)”时,他们发现,与传统核小体不同,实际的过程并不是核小体在其余的染色体上包裹DNA分子,紧接着细胞分裂,在一个短的时间窗口内,新生成的CENP-A蛋白分子会释放到着丝粒的附近并与着丝粒发生结合,这之后的含有CENP-A的核小体再也不会分离。Black解释道:“CENP-A蛋白分子稳固了着丝粒最初的结构。”但是,当细胞缺少CENP-C蛋白时,CENP-A蛋白就会很容易地发生分离,这就表明,只有CENP-C蛋白和CENP-A蛋白分子的结合才能保证核小体结构的稳定性。

在过去的二十年里,科研人员认为部分的遗传特性是由表观遗传学控制的,也就是说蛋白质作为一种驱动力缠绕在DNA受损的区域,而不是在DNA序列上进行编码。该缠绕过程主要由组蛋白来完成,并且这些缠绕蛋白的任何化学变化都可以使它们与DNA之间的相互作用变得松弛或者紧密。这也就会对相应的基因的表达产生一定的影响。至于核小体,它为DNA序列中纺锤丝的独立结合提供了相应的位点。

早期,Black以及其他的染色体研究人员发表论文认为CENP-A蛋白是着丝粒上关键的表观遗传蛋白,取代了常规组蛋白H3的位置。CENP-A蛋白还能够结合其它的蛋白质,在细胞分裂的过程中,形成一种被称为着丝粒(kinetochore)的结构,并将复制好的染色体成功地分开。

Black指出这些实验数据表明,区别于传统的将核小体视为关键功能分子聚体的静态支架的观点,表观生物学模型更具适用性。并且,研究团队有实验数据表明,组蛋白的变化以及之后的修饰作用能够使得核小体在细胞分裂以及基因表达中更加活跃,这个过程主要是通过改变相应的形态来影响核小体的生物学特性(通过添加或者去除相应的酶结合位点)。

Black解释道:“这些在概念上可以被理解为酶是怎样进行调控的,酶的活性可以开启或者关闭。在这一研究中,我们不谈论酶是如何影响化学反应过程的,我们谈论的是核小体以及整个染色体部分是如何保持稳定的。如果丧失稳定性的话,在细胞分裂的过程中,染色体以及其所携带的全部基因就无法准确地传递到每个细胞中。一旦发生这种情况,就有可能引发遗传灾难,因为癌症细胞恰恰具有这样的特性。如果这个过程发生在精子或卵细胞中,就会导致自然流产或者小孩生理缺陷,如:唐氏综合症。”

“这个有关核小体调控以及稳定的模型还同样适用于其他的表观遗传过程。”事实上,从目前的结果来看,其他的组蛋白的变化以及组蛋白后期的修饰都可以具备类似功能,即揭示带有CENP-A和CENP-C的着丝粒,例如:该模型可被用于解释基因表达的调控。

“我不知道这个模型可适用的范围有多广,但是我非常好奇的是,在自然界中这是目前看来唯一的解释方法,运用这一事实,通过蛋白的结合对核小体的形状进行有效控制。”

Black说CENP-A蛋白结合的稳定可以还可以用于解释为什么卵母细胞可以保留表观遗传信息,也就是说在生育过程中染色体的遗传信息能被保存很久。接下来,Black将着手准备证明这一假设。(科学之家,译审:CR Yang)


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